Beth yw Alzheimer's a Geroprotectors (GNPs)

Alzheimer yw achos mwyaf cyffredin dementia, sef math o ddementia sy'n achosi problemau gyda chof, meddwl ac ymddygiad. Mae symptomau fel arfer yn datblygu'n araf ac yn gwaethygu dros amser, gan ddod yn ddigon difrifol i ymyrryd â thasgau dyddiol.Clefyd Alzheimer yn cyfrif am 60 y cant i 80 y cant o achosion dementia. Ac henaint yw'r ffactor risg mwyaf ar gyfer nifer o glefydau, gan gynnwys clefyd Alzheimer (AD) a chanser.

Geroprotectors, mae'n senotherapiwtig sy'n anelu at effeithio ar wraidd afiechydon heneiddio ac afiechydon sy'n gysylltiedig ag oed, ac felly yn ymestyn oes oes anifeiliaid. Mae ymchwil New Salk bellach wedi nodi is-ddosbarth unigryw o'r cyfansoddion hyn, geroneuroprotectors (GNP) a enwir, sef ymgeiswyr cyffuriau AD ac sy'n arafu'r broses heneiddio mewn llygod.

Ymgeiswyr cyffuriau Alzheimer (cyffur AD) J147 CMS121 CAD31

Achos clefyd Alzheimer

Mae ymchwilwyr yn credu nad oes un achos o glefyd Alzheimer. Sut ydych chi'n cael clefyd Alzheimer? Mae'r clefyd yn debygol o ddatblygu o sawl ffactor, megis geneteg, ffordd o fyw a'r amgylchedd. Mae gwyddonwyr wedi nodi ffactorau sy'n cynyddu'r risg o Alzheimer's. Er na ellir newid rhai ffactorau risg - oedran, hanes teuluol ac etifeddiaeth, mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu y gallai ffactorau eraill y gallwn ni ddylanwadu arnynt.

-Age

Y ffactor risg mwyaf adnabyddus ar gyfer Alzheimer yw oedran cynyddol, ond nid yw Alzheimer yn rhan arferol o heneiddio. Er bod oed yn cynyddu risg, nid yw'n achos uniongyrchol Alzheimer.

Mae'r rhan fwyaf o unigolion sydd â'r clefyd yn 65 ac yn hŷn. Ar ôl oed 65, mae'r risg o Alzheimer yn dyblu bob pum mlynedd. Ar ôl oed 85, mae'r risg yn cyrraedd bron i draean.

-Family history

Ffactor risg gref arall yw hanes teuluol. Mae'r rhai sydd â rhiant, brawd neu chwaer ag Alzheimer yn fwy tebygol o ddatblygu'r afiechyd. Mae'r risg yn cynyddu os oes gan fwy nag un aelod o'r teulu y salwch.

-Genetig (etifeddiaeth)

Mae gwyddonwyr yn gwybod bod genynnau yn rhan o Alzheimer's. Mae dau gategori o genynnau yn dylanwadu a yw person yn datblygu clefyd: genynnau risg ac genynnau penderfyniadol.

-Add anaf i ben

Mae cysylltiad rhwng anaf i'r pen a risg yn y dyfodol o ddementia. Gwarchodwch eich ymennydd trwy bwcio'ch gwregys diogelwch, gwisgo'ch helmed wrth gymryd rhan mewn chwaraeon, a'ch cartref yn "gwrthsefyll".

-Gysylltiad pen-ben

Mae rhai o'r dystiolaeth gryfaf yn cysylltu iechyd yr ymennydd i iechyd y galon. Mae'r cysylltiad hwn yn gwneud synnwyr, gan fod yr ymennydd yn cael ei fwyta gan un o rwydweithiau gwaed cyfoethocaf y corff, ac mae'r galon yn gyfrifol am bwmpio gwaed trwy'r pibellau gwaed hyn i'r ymennydd.

Ymgeiswyr cyffur Alzheimer (cyffur AD): J147, CMS121, CAD31

Heddiw, mae Alzheimer ar flaen y gad mewn ymchwil biofeddygol. Mae ymchwilwyr yn gweithio i ddatgelu cymaint agwedd o glefyd Alzheimer a dementia eraill â phosib. Mae rhai o'r cynnydd mwyaf rhyfeddol wedi cuddio golau ar sut mae Alzheimer yn effeithio ar yr ymennydd. Y gobaith yw y bydd y ddealltwriaeth well hon yn arwain at driniaethau newydd. Mae llawer o ddulliau posibl yn cael eu harchwilio ledled y byd ar hyn o bryd.

Mae cyffuriau colli pwysau 2,4-Dinitrophenol (DNP) yn elwa mewn adeiladu corff

Dechreuodd Labordy Cellog Neurobiology Salk gyda dau gemegol a geir mewn planhigion sydd wedi arddangos eiddo meddyginiaethol: fisetin, cynnyrch naturiol sy'n deillio o ffrwythau a llysiau, a curcumin, o'r tyrmerig sbeis cyri. O'r rhain, cyfunodd y tîm dri Cyffur AD ymgeiswyr yn seiliedig ar eu gallu i ddiogelu niwronau o wenwynedd lluosog sy'n gysylltiedig â'r ymennydd sy'n heneiddio. Dangosodd y labordy fod y tri ymgeisydd synthetig hyn (a elwir yn CMS121, CAD31 a J147), yn ogystal â fisetin a curcumin, yn lleihau'r marcwyr moleciwlaidd o heneiddio, yn ogystal â dementia, ac yn estyn oes canolrifol llygod neu hedyn.

Yn arwyddocaol, dangosodd y grŵp fod y llwybrau moleciwlaidd a ymgymerir gan yr ymgeiswyr cyffuriau AD hyn yr un fath â dau gyfansoddyn synthetig arall a ymchwiliwyd yn dda y gwyddys eu bod yn ymestyn oes llawer o anifeiliaid. Am y rheswm hwn, ac yn seiliedig ar ganlyniadau eu hastudiaethau blaenorol, dywed y tîm fisetin, curcumin a'r tri ymgeisydd cyffuriau AD oll yn cwrdd â'r diffiniad o fod geroneuroprotectors.

Astudiaethau eraill yn y labordy yw penderfynu a yw'r cyfansoddion hyn yn effeithio ar organau y tu allan i'r ymennydd. "Os yw'r cyffuriau hyn yn cael budd i systemau corff eraill, fel cynnal swyddogaeth yr arennau a iechyd cyhyrau yn gyffredinol, gallent gael eu defnyddio mewn ffyrdd ychwanegol o drin neu atal clefydau heneiddio," meddai Schubert.

- Ymgeiswyr cyffur Alzheimer (cyffur AD): J147

Cwrcwmin, prif gynhwysyn tyrmeric sbeis cyri Indiaidd, yn gyfansoddyn multitarget sy'n lleihau llid, cynhyrchu ROS, gwenwyndra amyloid, ac eithrio cyffuriau, ac mae'n effeithiol iawn mewn modelau cregyn o AD. Fodd bynnag, mae gan curcumin weithgaredd niwrotroffig isel iawn, bio-argaeledd gwael, a threiddiad gwael yr ymennydd. Er mwyn gwella'r gweithgaredd niwrotroffig a sefydlogrwydd metabolig y curcumin, fe wnaethon ni ddefnyddio cemeg ailadroddol SAR i wella'r eiddo ffarmacolegol tra'n cynyddu ei allu a'i agweddau ar ei weithgareddau biolegol ar yr un pryd. Yn y lle cyntaf, fe addaswyd y system diketo diceto o curcumin i pyrazole i wneud CNB-001, gyda gwell sefydlogrwydd a gweithgaredd niwro-ataliol dros y curcumin. Datgelodd archwiliad systemig o grwpiau ar dair cylch ffenyl o CNB-001 nad oes angen y grwpiau hydroxyl ar gyfer gweithgaredd yn y saith prawf sgrinio. Arweiniodd ychwanegu dau grŵp methyl at y ffi ffenyl pyrazole sydd ynghlwm wrth CNB-023 gyda grym gwell dros CNB-001. Fodd bynnag, mae CNB-023 yn lipoffilig iawn (cLogP = 7.66), ac mae gan gyfansoddion â lipoffilicity uchel rwymedigaethau lluosog. Er mwyn lleihau'r lipoffilicity a nodi'r gofynion strwythurol lleiaf posibl ar gyfer gweithgarwch, tynnwyd un o'r ddau grŵp sinamyl a chanlyniad optimeiddio pellach at moleciwl bach hynod bwerus J147. Mae J147 yn amseroedd 5-10 yn fwy potensial ym mhob un o'r profion sgrinio fel CNB-001, tra nad oes gan y curcumin fawr ddim gweithgaredd mewn unrhyw assay. Nid J147 yn gryf iawn yn unig ond mae ganddo hefyd nodweddion ffisegol-gymdeithasol da (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51 0-) wedi ei hastudio'n helaeth mewn modelau oedran ac AD arferol lle mae ganddo effeithiolrwydd therapiwtig rhagorol.

Ymgeiswyr cyffuriau Alzheimer (cyffur AD) J147 CMS121 CAD31

Mae rhywun yn pryderu y gall J147 ei ddiraddio i aminau / hydrazau aromatig sy'n bosib yn garcinogenig. Er mwyn archwilio'r posibilrwydd hwn, astudiwyd sefydlogrwydd metabolig J147 mewn microsomau, mewn plasma llygoden, ac yn vivo. Dangoswyd hynny J147 (1146963-51-0) yn cael ei ddiraddio i aminau neu hydrazin aromatig, bod y sgaffald yn eithriadol o sefydlog, a'i fod wedi'i addasu i ddau neu dri metaboledd ocsideiddiol mewn microsomau dynol, llygoden, llygod, mwnci a iau ci. Er mwyn archwilio diogelwch y metaboleddau hyn, rydym wedi syntheseiddio'r tri metaboledd ficroomegol dynol dynol a'u hasesu ar gyfer gweithgaredd biolegol yn y profion niwro-driniaeth. Nid oes unrhyw un o'r metabolau hyn yn wenwynig, ac mae gan lawer o'r metaboliaid weithgareddau biolegol tebyg i rai J147.

- Ymgeiswyr cyffur Alzheimer (cyffur AD): CMS121

CMS121 yw'r deilliant o fisetin. Dros yr ychydig flynyddoedd diwethaf, rydym wedi dangos bod y fisetin flavonoid yn weithredol ar lafar, niwroprotectif, a moleciwl sy'n gwella gwybyddiaeth mewn sawl model anifail o anhwylderau CNS. Mae gan Fisetin weithgarwch gwrthocsidiol uniongyrchol a gall gynnal lefelau intracellog o GSH o dan straen. Yn ogystal, mae gan fisetin weithgaredd niwrotrofaidd a gwrthlidiol. Mae'r ystod eang hon o gamau gweithredu yn awgrymu bod gan fisetin y gallu i leihau colli swyddogaeth niwrolegol sy'n gysylltiedig ag anhwylderau lluosog. Fodd bynnag, mae ei gymhwyster EC50 cymharol uchel mewn profion sy'n seiliedig ar gelloedd (2-5 μM), lipoffilicity isel (cLogP 1.24), tPSA uchel (107), a bioavailability gwael wedi methetin cyfyngedig i ddatblygu ymhellach fel ymgeisydd cyffuriau.

Ymgeiswyr cyffuriau Alzheimer (cyffur AD) J147 CMS121 CAD31

Yr her oedd gwella'r potensial o fisetin mewn llwybrau niwroelfeintiol lluosog ac ar yr un pryd, byddai newid ei eiddo ffisegol-gymdeithasol yn fwy cyson â rhai cyffuriau CNS llwyddiannus (pwysau moleciwlaidd ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Defnyddiwyd dau ddull gwahanol i wella fisetin. Yn y cyntaf, cafodd y gwahanol grwpiau hydrocsyl eu haddasu mewn ffordd systematig i ddileu metabolau sylffad / glucuronidate posibl. Yn yr ail ymagwedd, newidiwyd y sgaffald fflam i quinolin, ac ar yr un pryd yn cynnal elfennau strwythurol allweddol o fisetin. Gan ddefnyddio ein dull o ddarganfod cyffuriau aml-droed, rydym wedi cynhyrchu nifer o ddeilliadau gyda gweithgareddau cryf iawn yn yr ocsytosis niwro-ataliol ac yn vitro iscemia. Roedd tri gweithgaredd ychwanegol o fisetin yn cael eu cadw yn y deilliadau, gan gynnwys cynnal GSH, ataliad activiad microglial bacteriaidd lipopolysaccharid (LPS), a gwahaniaethu celloedd PC12, mesur o weithgaredd niwrotroffig. Deilliant flavone Mae CMS-140 a derivol quinolone CMS-121 yn amseroedd 600 a 400 yn fwy potensial, yn y drefn honno, nag fisetin yn y assay ischemia (Ffigur. Felly, mae'n bosibl cynnal rhinweddau aml-genetig polyphenol tra'n gwella'r ffiseisioceg a eiddo ffarmacolegol y cyfansawdd.

- Ymgeiswyr cyffur Alzheimer (cyffur AD): CAD31

Roedd pob un o effeithiau ffisiolegol lluosog CAD31 yn ffafriol yng nghyd-destun atal rhai o'r digwyddiadau gwenwynig mewn clefydau niwro-driniaeth sy'n gysylltiedig ag henaint.

Mae CAD31 yn ymgeisydd cyffuriau clefyd Alzheimer (AD) a ddewiswyd ar sail ei allu i ysgogi ail-greu celloedd rhagflaenydd nefol sy'n deillio o gelloedd-gelloedd embryonig yn ogystal â llygod APPswe / PS1ΔE9 AD. I symud CAD-31 tuag at y clinig, cynhaliwyd arbrofion i benderfynu ar ei nodweddion niwro-ataliol a ffarmacolegol, yn ogystal ag i asesu ei effeithiolrwydd therapiwtig mewn model llygoden trylwyr o AD.

Mae gan CAD31 eiddo neuroprotective pwerus mewn chwe phrofiad nerf nerf penodol sy'n dynwared gwenwyneddau a arsylwyd yn yr hen ymennydd. Mae astudiaethau gwenwynolegol ffarmacolegol a rhagarweiniol yn dangos bod CAD31 yn dreiddio'r ymennydd ac yn debygol o ddiogel. Pan gafodd eu bwydo i hen symptomau APPswe / PS1ΔE9 AD yn dechrau ar 10 mis oed ar gyfer misoedd 3 ychwanegol mewn model therapiwtig y clefyd, cafwyd gostyngiad yn y diffyg cof a llid yr ymennydd, yn ogystal â chynnydd yn y mynegiant o proteinau synaptig. Dangosodd data metabolaidd moleciwl bach o'r ymennydd a phlasma fod effaith fawr CAD-31 yn canolbwyntio ar fetaboledd asid brasterog a llid. Dangosodd dadansoddiad llwybr o ddata mynegiant genynnau fod gan CAD-31 effeithiau mawr ar ffurfio synapse a llwybrau metabolig ynni AD.

Casgliad

Mae grŵp ymchwil bellach yn canolbwyntio ar gael dau GNP yn dreialon clinigol dynol. Mae'r deilliant fisetin, CMS121, ar hyn o bryd yn yr astudiaethau tocsicoleg anifeiliaid sydd eu hangen ar gyfer cymeradwyaeth FDA i ddechrau treialon clinigol. Mae'r deilliad curcumin, J147, o dan adolygiad FDA am lwfans i ddechrau treialon clinigol ar gyfer AD yn gynnar y flwyddyn nesaf. Mae'r grŵp yn bwriadu ymgorffori marciau biocemegol am heneiddio yn y treialon clinigol i asesu ar gyfer effeithiau geroprotectif posibl. Mae'r ymchwilwyr yn dweud bod darganfod yr ymgeiswyr cyffuriau AD hyn yn dilysu'r model darganfod cyffuriau y maent wedi datblygu fel dull plausible i nodi mwy o Cyfansoddion GNP bydd hynny'n helpu i hybu heneiddio'n iach. Gallai hyn gyflymu'r biblinell ar gyfer cyffuriau i drin afiechydon heneiddio, ac nid oes unrhyw iachiadau ar hyn o bryd.

1 hoff bethau
Views 4680

Efallai y byddwch hefyd yn hoffi

Sylwadau ar gau.